将质量融入临床试验: RBM和QbD相结合

  药品研发企业正将重点放在临床试验的以风险为基础的监测(risk-based monitoring ,RBM)上,以提高数据质量、试验效率和患者安全。在监管机构广泛支持下,因发起人和合同研究组织(CRO)专注于制定正确的策略,部署最有效的技术和内部管理变革,RBM模式正逐渐发展壮大。

  PerkinElmer Informatics已出版了两部关于RBM的三部分白皮书系列:《加快转向RBM》和《风险监测成功的基础》。本文是该系列的第三部分,介绍了制定和实施RBM的系统化方法,质量源于设计(QBD)和RBM结合的行业进展情况以及更为广泛实施的变更管理和规划。

  由于将药品投放市场的成本为26亿美元[1],其中90%的成本(约合23.4亿美元)用于临床试验[2],30%的试验费用(约合7.04亿美元)用于现场监测[3]。考虑到成本增加、临床试验的时间跨度和复杂性,生命科学公司和监管机构越来越多地支持RBM作为提高临床试验质量和提高效率的一种方式。然而,我们已经走了多远?前方还有什么在等着我们?

  由于RBM意味着临床试验监测方式的重大变化,因此行业采用进程较为缓慢。监管机构和行业领导者认同系统的潜在风险评估是RBM计划的根本。随着行业采用RBM的增多,显而易见,该模式的成功实施需要利益相关者之间协调新的角色、分析和流程。

  RBM的优势在于临床试验小组可以通过建立质量和风险管理方法进行试验的设计和实施,尽早识别并降低甚至完全预防风险。他们将在整个试验过程中清楚地发现风险,并能够做出适当的决定,采取行动管理风险,最终使患者受益。这些优势通过选定的关键绩效指标(KPI)、测量监测效率、关键数据质量、患者安全、小组和研究人员满意度以及过程的采用来衡量。

  RBM要求开始就将数据质量构建到研究方案中,确保患者安全,并增进临床研究人员(CRA)在现场的时间。这种方法使得CRA在现场访问期间更为集中,而不是将大量时间耗费在原始资料核查(source document verification ,SDV)上,这只会是高昂的时间和资源密集型实践。

  虽然RBM旨在提高患者的安全性,提高临床数据质量和效率,但SDV的长期实践显示其对数据质量影响最小。事实上,Medidata发现,在其测度数据库中观察了数千次研究后,SDV的中值校正率为2.7%[4]。Omnicomm®近期报告称,传统SDV耗费了大约50%的现场监测(site monitoring)工作量和约25%至30%的现场监测研究预算(study budget)。这意味着将SDV降低到20%可以显著提高效率,可以减少12%的研究预算和40%的现场监测工作量。

  制定质量研究方案需要在研究之前确定并消除研究方案中的风险。企业正运用质量源于设计(QbD)原则,使用风险管理框架和方法来主动识别和管理风险。根据经验教训,研究团队可以试用该方法,并在日常过程中实施。

  RBM和改进研究方案质量的优良路径包括初步的跨职能团队会议介绍QbD、审查临床试验质量的研究方案、风险识别、风险减低和优化,以及审查Transcelerate的风险评估和分类工具(RACT)。在随后的会议上,全体研究团队应召开会议,讨论风险识别和控制措施、风险等级和优先级,并确定最重要的风险指标(KRIs)进行监测。

  RACT工具强调了跨功能审查和制定决策的重要性、风险等级和理由,以及RACT与风险减低的一致性。该工具还根据试点经验,为有效的集中监测策略提供详细的指导。

  理想情况下,综合质量管理计划(IQMP)会主动在研究方案和其他质量计划里建立质量。在试验过程中,研究人员应当监测质量并处理偏差,同时确定新的风险并相应地修改研究方案。该计划是基于ICH Q9,并且该方法必须符合监管指南和新发展的ICH GCP E6 R2附录[5]。

  有效的数据管理对于将RBM纳入临床试验至关重要。这意味着不仅仅是管理数据,而是审查并提取价值,提高质量和效率。实施的挑战是克服企业和文化障碍,改进集中协调的数据管理,获得更准确的认知,改进数据定义和规范数据模型,并通过战略性综合信息管理和交付模式提高运营绩效和质量。

  ICH Q9提供了质量风险管理(QRM)标准,从强有力的风险评估开始,是后续RBM计划的基础。QRM是评估、控制、沟通和审查整个产品生命周期内药品质量风险的系统过程。它包括危害的识别以及与此类危害相关的风险的分析和评估。ICH Q9通过创新的、基于风险的知识体系,包括风险管理便利化方法和工具,为QRM方法奠定了基础[6]。

  在针对RBM研究的QRM系统中,QRM小组应进行初步风险评估,然后进行系统风险评估,确定研究风险和原因以及风险控制和优先级。临床风险管理(CRM)和RBM团队应制定QRM计划并进行中期风险评估,以评估控制的绩效并识别新的控制。优先考虑的、积极主动性的QM临床试验方法得到行业支持,以确保数据质量和人类受试者保护。

  ICH GCP E6修订版第2版于2016年11月1日起施行。行业专家将附录作为推动采用QbD和QRM原则和临床研发方法的重要里程碑,并倡导使用新的技术工具。修订的目的是鼓励实施改进的、更有效的临床试验设计、开展和监督方法,记录和报告同时继续确保人类受试者保护和数据完整性。预计QM将以风险为基础,结合有效的试验设计,并从纸质CRF转向使用协调一致的电子数据采集系统[7]。

  RBM研究系统应包括下一代技术与实时仪表板和数据聚合、标准和自定义分析和触发的工作流程。目标实地访问与远程和集中监测相结合,减少原始资料核查(SDV)。

  修订版第2版的部分目的是简化临床试验设计,以通过缜密的、以事实为导向的(fact-driven)计划和实施来确保质量,并采用创新的方法来开展和监测试验。RBM方法必须是整体的和数据驱动的,根据RBM研究结果调整监督。关键不在于制定计划,而是不断监测质量计划的进展情况,并持续调整最终目标的过程,同时记录所有干预措施。

  虽然FDA指南和新的ICH GCP指南为RBM流程和方法提供了基本结构,但企业仍然有能力设计各种装置和监测器设计他们的工具和仪表板,以帮助他们预测潜在的风险。

  实施RBM的主要障碍之一是行业习惯于慢慢采纳变革。适当的变革管理计划对于确保基于风险的质量管理(RBQM)计划的顺利过渡和成功实施至关重要。Gilead在2016年SCOPE大会上介绍了实施RBQM的五步变更管理计划主题:

  步骤1.首先,评估贵组织的目标、资源、预算、计划和工作流程,并确定您的RBQM使命和目标。

  步骤2.制定高层次框架。通过评估和优先考虑组织重要工具的开发、评估工具设计、规划工具开发和对工作流程的影响以及跟踪预算和所需资源,构建风险管理计划。

  步骤4.制定变更管理计划。采用策略包括临床运营高级管理团队。与其他部门共享并讨论RBQM计划,通过研究进行工具的试点。培训策略从一般风险管理培训开始,其次是针对具体的培训和跨职能的倡导者培训。

  步骤5.为了不断改进,与开发团队合作,根据需要对工具进行修改和更新,继续向关键利益相关者提供培训和支持,并建立风险管理工作组。与风险管理冠军会面,跟踪所需的预算和资源。

  针对目前的RBM采用情况,Metrics Champion Consortium(MCC)已积累了其63个成员组织的2016年度风险评估和RBM调查结果[8]。2017开奖记录开奖结果。MCC调查显示,由于采用RBM数量增加,现场监测可能不会(立即)减少,其他因素有所改善。这些进步包括改进质量监督、数据质量和患者安全,以及监测成本和研究周期降低。

  到目前为止的调查结果显示,68%的企业在开展研究之前对项目级和研究方案级的风险(project- and protocol-level risk)进行正式评估,43%的企业在开展过程中重复评估。评估期间审查的前五名数据来源包括EDC(83%),CTMS(66%),中心实验室(central labs)(60%),互动式招募工具(interactive recruitment tools)(57%)和eTMF(45%)。

  调查显示,现在有42%的组织采用基于风险的方法进行现场监测,另外33%的组织仅在试点基础上使用。实施RBM最主要的两个原因是提高质量监督(88%)和数据质量(85%),同时降低监测成本(79%)。与MCC 2013年的调查相比,质量显著提升是采用RBM的主要原因(2013年为66%),成本降低幅度保持不变。

  超过三分之一的企业采用RBM来减少研究周期,因为时间延迟是造成成本增长的主要原因。超过80%的临床试验经历了一至六个月的延误,每次试验每天花费企业35,000美元以上。 只有10%的临床试验按时完成。尽早监测数据并在数据库锁定之前采用RBM可以减少数据库锁定时间并降低未冻结的数据库。

  随着行业越来越多地采用RBM和ICH GCP E6(R2),ICH GCP E6(R2)增编为采用RBM提供额外的指导[9]。我们期望看到数据质量提高的同时,降低临床试验监测成本和时间。

  •您的企业是否利用这种全面、动态的方法,以及包含有效工具、培训和持续改进计划的变更管理计划?

  整体RBM方法要求警报和信号与计划和计划外的风险相结合,人员、流程和系统相结合,使预期和结果清晰、可衡量并可随着时间推移而改善。

  转载此版本请保留出处,并注明转自“国际药政通”(SYPHU-IFDPL)。